慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大致死病因，其中肺气肿以肺泡壁进行性破坏、肺弹性回缩力丧失为核心病理特征。现有药物仅能缓解症状，缺乏能够重建肺泡结构、促进肺组织再生的治疗手段，将再生修复因子精准、持续地递送至肺实质，是该领域亟待解决的关键问题。

近期，北京大学第三医院陈亚红、王凯团队联合美国密歇根大学Jeffrey L. Curtis团队，在呼吸领域权威期刊《European Respiratory Journal》（IF=21.0，呼吸系统学科排名第2）发表研究：采用临床级SM102脂质纳米粒（LNP，与新冠mRNA疫苗同源的可电离脂质平台）包载肝细胞生长因子（HGF）mRNA，经玉研肺部雾化给药器行气管内喷雾给药，在弹性蛋白酶和8个月香烟烟雾（CS）两种模型中均实现肺功能恢复与肺泡结构重建，疗效优于重组HGF蛋白，并具备12个月长期安全性证据。该研究为mRNA疗法应用于肺气肿结构性修复提供了概念验证。

一、内源性HGF的双相表达：晚期失代偿是治疗靶点

研究团队基于60例人肺组织标本及多个公共转录组数据集，发现HGF在COPD进展过程中呈双相表达模式：从不吸烟者、吸烟者至早期COPD阶段，肺组织HGF表达呈代偿性升高，反映肺组织对损伤的修复应答；进展至肺气肿阶段后，成纤维细胞来源的HGF表达显著下降，AT2细胞增殖与向AT1细胞分化能力受损，内源性修复机制失代偿。

HGF/c-Met在COPD肺组织中的分期依赖性表达（人肺组织+GEO数据库）

HGF通过其受体c-Met介导肺泡上皮细胞的增殖、迁移与存活；既往研究证实，AT2细胞特异性敲除c-Met可直接诱发肺气肿样病理改变。然而重组HGF蛋白半衰期短、需反复给药且全身给药毒性受限，长期未能成药。mRNA疗法可通过单次给药实现内源性、可控的蛋白表达，并避免DNA疗法的基因组整合风险，为解决上述递送瓶颈提供了可行路径。

二、关键比较：雾化喷雾全肺叶分布，优于传统气管滴注

研究设计的关键在于同时比较两种经肺给药途径：先以传统气管内（i.t.）滴注在弹性蛋白酶模型中验证疗效，再评估临床转化潜力更高的雾化喷雾（microsprayer）途径，并进行头对头比较。后者由玉研肺部雾化给药器完成，原文Methods部分记载："i.t. spray was performed using a Microsprayer Aerosolizer (YAN30012, Shanghai Yuyan Instruments) according to the manufacturer's instructions."

SM102 LNP肺靶向递送：粒径64–84 nm、包封率>95%，24 h信号严格局限于肺脏，优先转染肺泡上皮约33%

活体成像与药代动力学分析结果显示：
-全肺叶分布：雾化后荧光素酶报告信号在全部5个肺叶（Cranial、Middle、Caudal、Accessory、Left）均呈强阳性，显著优于传统i.t.滴注所致的局灶性分布；
-高效长效：雾化给药组肺组织HGF蛋白表达峰值更高、持续时间延长，且血清中未检测到HGF蛋白，实现肺组织选择性表达；
-疗效优于蛋白：在8个月CS诱导的COPD模型中，雾化HGF mRNA LNP显著逆转肺功能下降、降低BALF中性粒细胞计数、抑制IL-6/IL-1β/TNFα炎症因子、减少TUNEL阳性凋亡细胞，上述效应均显著优于重组rhHGF蛋白组。

核心证据：玉研肺部雾化给药器雾化喷雾vs传统滴注——五肺叶活体成像、HGF药代、肺功能与肺泡组织学

上述结果表明，小动物水平的微量雾化喷雾是未来吸入式mRNA治疗具有临床转化潜力的给药途径。

三、肺部雾化给药器的技术优势

从5μg剂量探索至20μg治疗剂量、从弹性蛋白酶模型至8个月CS模型、从荧光素酶报告基因至HGF治疗性mRNA，本研究所有经气管喷雾给药环节均由玉研肺部雾化给药器完成。其技术优势体现在：

01精准微量
本研究单次给药体积50 μL、剂量20 μg，玉研装置最小给药量可达25 μL，可实现微克级核酸药物的精准定量，保障5/10/20 μg剂量探索结果的可靠性；

02深部全肺叶沉积
约90%雾化颗粒粒径<30μm，可有效沉积于肺泡及各级支气管。活体成像证实喷雾可覆盖全部5个肺叶，优于传统气管滴注因液体重力所致的背侧肺叶坠积；

03保护制剂完整
SM102 LNP粒径64–84nm、包封率>95%，微喷雾过程不破坏LNP囊泡结构，保障mRNA完整递送至靶细胞；

04长期重复稳定
8个月CS模型需多次（最多4次）重复给药，装置操作一致性高、雾化输出稳定，保障上百只小鼠、多批次实验的组间与批次间可比性。

玉研肺部雾化给药器专为小鼠、大鼠、豚鼠等小动物设计，通过不锈钢毛细插管末端的气溶胶微喷头，将微量药液定量雾化至气管深部。本研究采用"异氟烷麻醉—仰卧固定—导管经口插管—自发呼吸下喷雾"的标准化操作流程，与该装置及配套小动物气体麻醉机的使用规范相衔接。

四、机制：scRNA-seq揭示AT2再激活与AKT–WNT轴

研究团队结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与患者来源肺类器官模型，系统阐明了疗效的细胞与分子机制：

01AT2再激活
HGF mRNA LNP治疗后，肺组织上皮细胞比例由损伤组的22.7%回升至57.9%；AT2（SFTPC阳性）细胞绝对数量增加并向AT1（RAGE阳性）细胞分化，促进肺泡气血屏障重建；

scRNA-seq揭示上皮细胞重塑：AT2/AT1比例恢复，炎症与凋亡通路受抑


02通路逆转
GSEA富集分析显示，治疗后上皮细胞WNT/β-catenin信号及增殖相关通路（有丝分裂纺锤体组装）显著激活，而IL6-JAK-STAT3、TNFα-NF-κB炎症及凋亡通路受到抑制；

肺泡niche重建：AT1/AT2恢复、CD31阳性毛细血管网络重建、间质支持细胞重新分布

03因果验证
在患者来源肺气肿类器官中，rhHGF促进类器官形成及AT2细胞增殖；加入AKT抑制剂MK-2206后，p-AKT、p-GSK3β及核内非磷酸化β-catenin水平均显著回落，证实修复效应由HGF/c-Met–PI3K-AKT–GSK3β–β-catenin信号轴介导；

AKT–GSK3β–β-catenin轴激活WNT信号，MK-2206逆转修复效应

04长效安全
治疗后6周、8周肺功能及肺泡结构仍持续改善；12个月长期观察未见肝、肺、小肠组织学异常，未见EMT迹象；最多4次重复给药无累积毒性，血清炎症因子未升高。

五、应用领域与结语

除本研究外，玉研肺部雾化给药器还广泛应用于哮喘、COPD、急性肺损伤、肺纤维化等肺部疾病治疗研究；mRNA、saRNA、siRNA、ASO等核酸药物及纳米药物的肺靶向递送与药代动力学研究；LPS、弹性蛋白酶、香烟烟雾提取物等经气管雾化诱导的肺损伤模型构建；肺部黏膜疫苗、吸入式抗体及细胞因子的原位表达研究；以及支气管肺泡灌洗（BALF）取样配套实验等。

本研究的学术价值在于系统验证了“临床级LNP平台—雾化喷雾给药—双疾病模型—单细胞机制—长期安全性"这一完整转化链条：HGF并非新型治疗分子，但通过mRNA使肺组织内源性表达HGF、经雾化使药物在全肺叶均匀分布，构成了具有临床转化潜力的治疗新策略。玉研肺部雾化给药器以精准微量、全肺叶沉积、制剂保护及长期重复稳定的性能，为本研究经气管喷雾给药的可重复性提供了可靠的技术保障。