自2020年mRNA疫苗横空出世以来，RNA疗法已成为生物医药领域最耀眼的方向。而在mRNA基础上进化出的自扩增RNA（saRNA），凭借"自我复制"的超能力，能用更低剂量实现更持久的蛋白表达，被誉为下一代疫苗与基因治疗的核心平台。然而，当科学家试图将saRNA直接递送至肺部时，LNP载体与saRNA双重激活先天免疫，可能引发剧烈甚至致命的肺部炎症，成为制约其临床转化的关键瓶颈。

2026年7月，比利时根特大学孙青团队在纳米科学顶刊《ACS Nano》（IF=18.7）发表突破性研究，通过系统优化LNP配方与saRNA剂量，首次实现肺部saRNA高效、持久且安全的递送，蛋白表达长达21天，并成功验证了SARS-CoV-2纳米抗体的肺部原位生产。而这项研究所有关键动物实验使用的给药设备，正是玉研仪器YAN-30012肺部雾化给药装置。

一、saRNA肺部递送的"两难"困境

saRNA来源于甲病毒基因组，携带nsP1-4非结构蛋白基因。进入细胞后，它先翻译出RNA依赖的RNA聚合酶，以自身为模板大量自我复制，同时高效转录编码目的蛋白的亚基因组RNA。相比传统mRNA，saRNA仅需1/10甚至更低剂量即可达到同等表达，且蛋白表达可持续数周，极大降低给药频率。目前基于saRNA平台的新冠疫苗已在印度、日本和欧盟获批上市。

对于哮喘、慢阻肺、呼吸道感染等肺部疾病，直接经呼吸道给药无疑是最优策略——药物直达病灶，避免肝脏首过效应。但肺部密布着巨噬细胞、树突状细胞和大量细胞因子。LNP载体本身会触发促炎因子释放，saRNA作为外源核酸又会被TLR、RIG-I等模式识别受体识别，两者叠加可能导致严重肺部炎症。预实验中，鼻内滴注即使剂量提高到2.5μg，表达仍微弱且药物易溢出到其他器官，研究团队因此决定采用气管内雾化给药，并系统优化配方与剂量。

二、系统优化：实现"炎症可控+表达持久21天"

研究团队从三个维度系统优化saRNA-LNP配方，通过活体生物发光成像实时追踪表达动力学：

不同N/P比和剂量下saRNA-LNP气管内给药后的体内转染效率

N/P比与剂量
比较N/P 4/6/10和2/3.5/5μg，发现N/P=6、3.5μg效果最佳；N/P=10高剂量组部分小鼠出现呼吸急促和体重下降，提示炎症副作用。

碱基修饰
5mC修饰的saRNA肺部表达反而更低，仅3/6小鼠检测到表达，且IFN-β反应无差异，与肌肉注射结论相反，凸显肺部微环境的特殊性。

PEG-lipid比例
测试0.5%/1.5%/3%三种比例，1.5% DMG-PEG表达效果最佳，各组均未引起显著体重下降。

最终确定"黄金配方"：3.5μg未修饰saRNA + N/P=6 + 1.5 mol% DMG-PEG。在此条件下，saRNA表达从给药后5小时开始升高，一直持续到第21天仍可检测到显著信号，充分展现了saRNA长效表达的独特优势。

三、炎症解析与治疗应用验证

气管内给药后肺部细胞因子反应分析

细胞因子分析揭示了有趣的"时间切换"现象：给药后6小时，空LNP组已出现显著的IL-6、IL-1α升高，说明早期炎症主要由LNP载体触发；24小时后，saRNA-LNP组的IFN-γ、IL-17、IFN-β进一步升高，此时saRNA的免疫刺激作用开始主导。关键发现：BALF中IL-6浓度与小鼠体重下降和转基因表达水平均显著相关，可作为预测炎症副作用和表达效率的双重生物标志物。IFN-β报告小鼠实验证实，saRNA诱导的炎症反应是自限性的，24小时达峰，第7天恢复基线，安全性可控。

流式细胞术显示：给药24小时后saRNA-LNP组肺部炎症单核细胞和树突状细胞比例升高，而组织驻留肺泡巨噬细胞比例下降。表达目的蛋白的细胞主要为肺泡巨噬细胞和上皮细胞——前者免疫激活能力强，适合疫苗应用；后者抗原呈递能力弱，适合长期治疗性蛋白表达。

编码SARS-CoV-2纳米抗体的saRNA-LNP气管内递送验证

为验证治疗潜力，研究团队设计了分泌型和GPI锚定型两种SARS-CoV-2纳米抗体saRNA，均采用双价Nb21串联并融合IgG1 Fc片段。体外实验证实两者均能正确表达（糖基化后约75kDa）并高效结合刺突蛋白（EC50=820倍稀释）。体内气管内给药3.5μg后24小时，4/4小鼠肺组织中均成功检测到两种纳米抗体，首次证明肺部细胞可"原位生产"治疗性抗体，为呼吸道感染和肺病基因治疗开辟了全新路径。

四、关键技术支撑：玉研YAN-30012肺部雾化给药装置

从体外细胞实验的突破到活体动物的有效治疗，中间隔着巨大的鸿沟。论文原文（Materials and Methods部分）明确记载：
"Intratracheal administration was performed using a microsprayer aerosolizer (YAN30012, Shanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.)."

从配方筛选到炎症分析、从剂量优化到纳米抗体验证，所有关键动物实验均使用玉研YAN-30012。其核心价值在于：

精准微量
本研究单次给药仅50μL、3.5μg，玉研最小给药量可达25μL，实现微克级核酸药物的精准定量；

深部均匀
90%雾化颗粒＜30μm，深入肺泡和支气管上皮均匀分布，避免局部浓度过高导致炎症加剧；

保护核酸
研究团队专门验证微喷雾过程不破坏LNP结构、不导致saRNA泄露，保证制剂完整性；

稳定重复
操作简便、雾化稳定，保证数十组上百只小鼠实验的组间和批次间一致性。

五、玉研肺部给药整体解决方案

玉研肺部液体雾化给药器（YAN-30012）

玉研肺部雾化给药器专为小鼠、大鼠、豚鼠等小动物设计，通过不锈钢毛细插管中的气溶胶微喷头，将微量液体药物深入气管处定量雾化。产品具备多动物适用、气管内直接给药无首关消除、液体干粉均可、最小用量25μL、90%颗粒＜30μm、不锈钢材质耐腐蚀等特点。配套小动物气体麻醉机，确保给药全程动物状态稳定，是肺部给药研究的理想整体方案。

目前该装置已广泛应用于呼吸道感染模型构建与抗病毒评价、哮喘/慢阻肺/急性肺损伤治疗研究、mRNA/saRNA/siRNA等核酸药物肺部递送、纳米药物肺部分布与药代动力学、肺部黏膜疫苗免疫效果评价等领域。

结语

根特大学团队的研究为saRNA肺部递送扫清了关键障碍，证明通过系统的配方优化和剂量调控，可以在"高效表达"与"可控炎症"之间找到黄金平衡点，蛋白表达持续21天，并成功实现SARS-CoV-2纳米抗体的肺部原位生产。玉研YAN-30012以精准、稳定、微量、深部递送的卓越性能，成为这项ACS Nano重磅研究的"幕后英雄"。如果您也在开展呼吸道疾病、核酸药物递送或纳米医学研究，玉研仪器愿做您科研路上的可靠伙伴，用专业设备助力您的成果登上更高舞台。

论文信息
Sun Q, et al. Pulmonary Delivery of Self-Amplifying RNA: Balancing Inflammation and Durable Transgene Expression. ACS Nano. 2026;20(30):21022-21038. DOI: 10.1021/acsnano.6c00709