呼吸道疾病久治不愈，药物“送不进去”、存不住”是核心瓶颈。

对于哮喘、慢阻肺、囊性纤维化等慢性肺病患者而言，气道就像布满“铁丝网”的迷宫。液态纳米药不仅怕热、怕晃，必须冷链运输，一存就废；而且在病态肺部，高粘度的黏液层会像强力胶一样把药物粘住，使其根本无法到达病灶。

如何突破这两大壁垒？近期，沈阳药科大学吴岚、杨明仕团队在药剂学顶刊《Journal of Controlled Release》（JCR,2026）发表重磅研究，直接给出了一套“一瓶搞定、长效储存、自动溶黏液”的终极方案——功能化冻干保护剂平台。

这项研究不仅解决了吸入 RNA 药物的两大关键瓶颈，更为肺部精准递送提供了全新的思路。

研究背景：吸入 RNA 药物面临两大关键瓶颈

哮喘、慢阻肺、囊性纤维化等慢性肺病，全球患者超十亿。RNA 药物（siRNA）能从基因源头抑制炎症、减少黏液，精准、强效、不易耐药，是下一代肺病特效药。但它有两道跨不过去的坎：

01制剂稳定性不足：
脂质纳米粒（LNP）在液相体系中易失稳，需超低温冷链运输与储存，临床适用性差。

02肺部递送屏障：
病理状态下气道黏液分泌增多、黏度升高，纳米药物难以穿透黏液层到达靶细胞。

常规冻干技术仅能提升制剂稳定性，无黏液松解作用。而N-乙酰半胱氨酸（NAC）可松解黏液，但无法维持纳米粒结构稳定。能不能将两种功能实现整合？这篇文献做到了。

研究方法：一体化设计构建双功能冻干制剂

研究以辅料优化为核心，构建稳定高效的递送系统。

1.制剂组分优化
01脂质纳米粒优化：以 25%DPPC替代 DSPC，提升纳米粒的肺部生物相容性与黏液穿透能力。

02复合冻干保护体系：以蔗糖为冻干保护剂，维持纳米粒结构完整；以NAC为功能组分，实现黏液松解。

2. 制备流程
微流控制备siRNA-LNP→加入NAC+蔗糖冻干保护剂 →真空冷冻干燥→单瓶干粉，制剂用时加水一摇，30秒复溶，直接雾化吸入。

核心创新：冻干保护与生物功能一体化

创新1：功能化冻干体系
过去冻干辅料只是 “配角”，只负责稳住药。这篇研究把NAC嵌进冻干骨架，实现制剂稳定储存、黏液穿透、基因沉默三项功能整合。

创新2：协同治疗机制
胞外开路：NAC松解黏液，降低黏度，让LNP顺利穿透。胞内斩首：LNP进入气道上皮，释放siRNA，沉默MUC5AC（抑黏液）或TSLP（抑上游炎症）。

真正实现了“既疏通气道，又根治病因”的双重效果。

研究结果与讨论

01制剂优化结果

研究通过梯度比例筛选证实，25%DPPC替代DSPC为最优脂质组成，所得LNP粒径均一、包载率高，黏液穿透效率与细胞摄取能力显著优于其他比例。

02冻干保护剂筛选结果
10%蔗糖可有效维持LNP冻干后理化性质；加入NAC形成NACS复合冻干体系，不影响冻干保护效果，复溶后粒径、电位、包封率与基因沉默效率均保持稳定。

03黏液穿透能力评价
多粒子追踪（MPT）显示，NACS-Lyo-LNP在黏液中呈超扩散行为，有效扩散系数与穿透深度显著高于蔗糖冻干组，证实NAC 可显著改善黏液穿透。

04体内肺部分布与滞留
经气管雾化给药后，NACS-Lyo-LNP肺部滞留时间更长、分布更均匀，24h肺内荧光强度显著高于蔗糖冻干组。

05哮喘模型体内疗效
-急性哮喘模型：NACS-Lyo-siMUC5AC显著降低黏液分泌、气道炎症与胶原沉积。
-慢性哮喘模型：NACS-Lyo-siTSLP显著抑制Th2炎症通路，降低IL-4、IL-13、IgE水平，改善气道重塑。

关键技术支撑：高效肺部递送离不开精准气道雾化给药

如此复杂的肺部靶向递送+黏液穿透+雾化给药操作，对实验动物的给药精准度与装置可控性提出了极高要求。研究团队在方法部分明确指出（Section 2.12&2.13）：

“Mice were anesthetized and positioned supinely for intratracheal nebulization using a handheld microsprayer (MicroSprayer Aerosolizer, Shanghai Yuyan Instruments Co., Ltd., China). The spray nozzle was inserted into the tracheal bifurcation, then retracted 1–2 mm from ...via compressed air activation (PBS vehicle, 0.22 μm filtered).”

“小鼠经麻醉后仰卧固定，采用肺部液体雾化给药器进行气管内雾化给药。给药喷头插入气管分叉处并回撤1–2mm，避免药液反流…… ，气管内雾化给药使用上海玉研仪器肺部液体雾化给药器（MicroSprayer Aerosolizer）完成。”

为什么这项研究必须依赖精准肺部液体雾化给药器？
-01病灶屏障极强：哮喘模型气道黏液高分泌、管腔狭窄，只有可控微量、均匀雾化才能保证纳米粒穿透黏液并到达支气管上皮;
-02剂量与定位要求高：单次给药体积仅50μL、siRNA剂量精确到0.2mg/kg，任何呛咳、渗漏、定位偏差都会导致肺沉积不足，直接影响药效与荧光分布结果；
-03重复性与一致性：急性/慢性哮喘模型需多次、多组间重复给药，只有标准化雾化装置才能保证组间无偏差，确保病理、ELISA、成像数据真实可靠。

气道解剖结构纤细、路径弯曲，多次给药若出现定位或雾化不均，将直接影响肺内沉积与药效评价。玉研肺部液体雾化给药器凭借其精细雾化粒径、精准定量控制与定制弯针设计，有效保障了给药的稳定均一，为肺部递送研究提供了关键硬件支撑。